Ernst Heinrich Klotsche wurde am 7. August 1875 in Elstra in Sachsen geboren. Er war zuerst in der Landwirtschaft tätig.

Ostern 1893 trat er in das Missionsseminar ein und war bis Michaelis 1899 Vikar in Detern, Ostfriesland. Er erhielt in Leipzig weiteren Unterricht im Tamulischen und Englischen und wurde am 6. Juni 1900 zusammen mit den Missionaren Schäfer, Handmann und Hoffmann nach Südindien abgeordnet.

Klotsche kam am 24. Juli 1900 in Tranquebar (heute Tharangambadi) an. Im Frühjahr 1901 trat er Missionar Zietzschmann in Erukatantscheri zur Seite, siedelte aber später nach Trichinopoly (heute Tiruchirapalli) über. Er half 1902 erst in Kumbakonam, dann in Negapatam (heute Nagapattinam) und in Tanjore (heute Thanjavur) aus. Im März 1903 wurde er nach Dindigul versetzt.

Klotsche schloss sich der Revolte des Missionars von Staden an und trat im Juli 1903 aus dem Missionsdienste aus. Er ging dann in die USA und unterrichtete Theologie am Martin Luther Seminar in Lincoln, Nebraska, am Western Theological Seminar in Fremont, Nebraska, und am Chicago Lutheran Theological Seminar in Chicago, Illinois. Diese Seminare waren angebunden an die United Lutheran Church in Amerika.

Ernst Heinrich Klotsche starb am 12. Februar 1937 in Maywood bei Chicago, Illinois, als Pfarrer und Professor D. Dr.